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“不老药”的前世今生系列 之 X染色体的秘密

 

原创:楚倩 王思

 

男性由于体型和力量上的生理优势,在生产中的地位和作用从石器时代起愈加显著。人类从母系氏族社会发展到父系氏族社会,开启了一个男权的时代,女性在决定权和分配权上一直处于弱势地位。然而,只要进入超长待机模式,叱咤风云掌管一国朝政影响历史进程甚至自己登上皇位并不是只是个梦。而历史上出现的众多太后们告诉我们,活得比丈夫/儿子久这个入门关卡难度系数有点“太低”。

雌性动物寿命比雄性动物长已经几乎成为了人们的“常识”,大型蚤(在18℃环境)雄性活38.6天,雌性为44.7天;黑蜘蛛雄性平均寿命为100天,雌性为271天;玉米虫寿命雄性60天,雌性111天。目前吉尼斯世界记录认证过最长寿的老人来自法国的Jeanne Calment女士,享年122岁零164天。2016年5月16日,吉尼斯世界纪录又正式确认,意大利维切利的Emma Martina LuigiaMorano女士为目前在世的最年长的老人。

考虑到社会因素与男女生活方式的差别,人类性别与寿命的关系问题更为复杂。2005年Steven N. Austad博士在美国乔治城大学一场关于性别与健康、衰老及疾病的主题报告中指出,性别差异导致对寿命的影响涉及多个方面。统计显示,在包括意外、肿瘤、心脏疾病、流感、肺炎、脑血管意外(中风等)以及肺气肿7种不同类型疾病种中,45岁以上每个年龄段男性死亡率几乎都高于女性。这提示我们性别差异导致寿命的长短包括许多复杂的成因,不是单一的或少数诱因的结果,这里我们介绍科学家近年研究得较为成熟的几类原因。

 

图1.在多种诱因情况下男性死亡率几乎都高于女性

Austad S N. Gender Medicine (2006)

1 繁衍成本分配

 

一些科学家认为在繁衍过程中,雌雄在繁殖过程中分担角色的不同导致的能量消耗的差异影响寿命。加州大学滨河分校学者Daphne J. Fairbairn认为雌性在妊娠期和哺乳期与雄性在精子产生和领土防御方面的代谢消耗与支出不对等,导致哺乳动物两性在体型上、侵略性、社会职责甚至生理代谢途径上的差异。关于生殖繁衍对寿命的影响,人类是一个很好的例子。进入21世纪以来,大部分国家女性的生殖率逐年走低,伴随着女性平均寿命的增加。瑞典乌普萨拉大学Elisabeth Bolund等,2015年发表在《Scientific Reports》上的一项研究显示,1820年到1919年,美国犹他州妇女从平均生育8.5个后代到4.2个后代的变化中,在生育上的消耗减少使女性平均寿命逐渐增加从而超过男性。

 

图2.1820-1919年间,后代平均数的减少伴随女性平均寿命超过男性

红线:女性 蓝线:男性; CHf:女性生育后代数量

Bolund, Elisabeth, et al. Scientific Reports (2016)

 

 

2 X染色体

 

女性两条X染色体中的其中一条在胚胎早期会发生随机失活的现象,这条被包装成异染色质而转录受到抑制的X染色体来自父本或是母本的概率相同。年轻女性体内含活化的父本或母本X染色体的细胞比例接近1:1,而随着年龄的增长,这个比例会发生偏移,称为X染色体失活偏移现象。挪威奥斯陆大学医学遗传学系Ørstavik KH研究组检测80个年龄范围在19到80岁之间的女性中的血液、口腔细胞,发现X染色体失活偏移现象与年龄相关,年老女性的X染色体偏移程度比年轻女性高。意大利佛罗伦萨大学和博洛尼亚大学的研究人员发现这种染色体失活偏移现象具有遗传性,长寿老人的后裔与同年龄段的正常寿命组后裔比偏移程度较低,发生频率较少。不仅如此,长寿老人的子女在年龄相关的疾病如癌症、心血管疾病、呼吸疾病以及神经方面疾病等的发病率与对照组后代相比有显著降低。这些研究提示了X染色体在调控女性寿命与健康方面可能存在独特的机制,导致了男女寿命的差异。

 

图3.百岁长寿老人后裔患年龄相关疾病概率低于对照组

Gentilini D, Castaldi D, Mari D, et al. Aging Cell (2012)

 

另外,Y染色体只能由男性传递给男性后代,而X染色体可以由父母中的任一传递给子女。X染色体可以通过同源重组、随机失活等方式沉默有害等位基因的表达,而Y染色体的95%不能与X染色体发生重组,使得有害突变更容易在非重组的Y染色体上表达。这一结果表明男性承担了更多有害突变的压力,更易罹患某些突变相关的疾病。这也在某种程度上解释了男女寿命的差异。

 

3 雌激素

 

近年的研究提示我们雌激素在延缓衰老方面可能起着重要的作用。意大利米兰大学Adriana Maggi课题组发现经过卵巢切除手术的雌性小鼠由于失去雌激素介导的对炎症反应的抵抗作用,肝脏、脂肪组织以及主动脉中炎性因子TNFα、IL-1β、MCP-1、MIP-2 and IL-6的转录本水平均大幅提升,与施行假手术的对照组相比,其寿命大幅下降。而雄性小鼠在6个月时进行睾丸切除手术14周后存活率显著高于对照组。该研究2014年发表于《Ontotarget》。美国宾夕法尼亚大学Jeffrey B. Mason课题组2009年在《J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 》报道,将年轻雌鼠(2个月)的卵巢移植至年老雌鼠(11个月)体内,使其平均寿命延长了约40%。

 

图4. 卵巢切除雌鼠寿命低于对照组,睾丸切除雄鼠寿命存活率高于对照组;接受年轻小鼠卵巢移植的雌鼠寿命显著增长

Benedusi, V, et al. Oncotarget (2015)

Mason, J. B., et al. Journals of Gerontology (2009)

 

美国休斯顿贝勒医学院Daisuke Nakada 等14年在《Nature》发表的研究揭示雌激素(Estrogen)影响寿命的性别差异方面可能与造血干细胞的自我更新能力有关。造血干细胞在雌性小鼠中的分裂频率显著高于雄性小鼠, 通过皮下注射雌二醇(一种主要由雌性小鼠卵巢分泌的激素)后提高雄性和雌性小鼠脾脏中造血干细胞的分裂频率。这种性激素对造血干细胞自我更新能力的影响依赖于雌激素受体α(ERα ),Estrogen/ERα信号通路的激活促进了小鼠怀孕时期脾脏造血干细胞的自我更新以及红细胞生成。

 

图5. 造血干细胞在雌性小鼠中的自我更新能力显著高于雄性小鼠,孕鼠促进脾脏造血干细胞的自我更新 Leeman, Dena S., and A. Brunet. Nature (2014)

 

与之相反,是雄性激素对男性寿命的负作用。首尔大学和仁川大学的研究员分析韩国唯一的宦官家族养世系谱记载的81位经过阉割的男性寿命,发现他们失去分泌雄性激素的主要器官后与同时代社会地位相似的三大家族男性相比,平均寿命长达70岁,比其他家族男性平均高出14-19年。

尽管如此,男性也不用过于悲观,活得长与活得好是两个方面。人类社会更为复杂多变的社会组织形式和完善的医疗水平对生活质量的影响也不可忽视。2017年鹿特丹伊拉斯谟大学的研究团队发表研究表明男性可能在衰老过程中更能保持健康,拥有高质量的生活。科学家对荷兰鹿特丹ommoord地区3527位平均年龄在75.9岁的老人进行平均长达8.6年的追踪调查,并对他们做健康衰老指数评价。样本中包括1405位男性和2122位女性,自65岁始到85岁以上,分为5个年龄段。调查显示,男性只在慢性疾病这一方面得分比女性低,而其他方面的得分均高于女性。女性与男性相比,其心理健康水平普遍较低,身体机能相对较差,承受更多痛苦,生活质量较低。因此,以健康衰老指数作为标准,男性在各个年龄段高指数比例均高于女性。

 

 

图6.男性的健康衰老指数比例高于女性

Jaspers, L, et al. Journal of the American Medical Directors Association (2017)
 

“出厂设置”难以改变,但是拥有良好的饮食习惯、生活习惯与处事心态对于塑造健康的身心,增长硬件寿命具有重要的意义。“进则通达天下,退则独善其身”,积极乐观地直面人生中的苦与乐,才能更好地保持健康的体魄,健康衰老。

 

编辑:纯感

插图:竹一贤

部分图片来源于网络

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(转自微信公众号“醉心科学”)

 

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