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秃顶——藏在细胞中的秘密

​Part  1

科学家发现秃顶白发的始作俑者!

就在最近这几天,科学家们不仅确定了与白头发产生直接相关的细胞,还揭示了这些细胞内引起头发变白的具体分子机制。

在研究的过程中,这些来自美国德州大学西南医学中心的科学家们不得不在细胞中的囊泡基底上做文章。这虽然是细胞中最为阴暗,不被人所熟知的地方,但是干细胞,祖细胞和黑素细胞的正常功能却都会依赖这种看似毫无作用的细胞结构为它们做最重要的事,比如让你的头发油光发亮的黑色素。

有趣的是,这项帮人染发防脱的项目竟然源自于一个癌症研究项目。当时科学家正在研究一种称为1型神经纤维瘤的疾病,这种罕见的遗传性疾病能够导致肿瘤在神经组织上生长。

“虽然这个项目是为了了解某些种类肿瘤的形成过程而开始的,”文章的作者表示,“但是我们最终却弄清了诸如为什么头发会变白这样的问题。

“基于这些研究,我们希望将来能够开发一种特效药,或者将必要的基因安全地递送给毛囊来使头发重获光彩。”

这项研究对应的文章发表在最新上线的Genes & Development杂志上,题为“Identification of Hair Shaft Progenitors That Create a Niche for Hair Pigmentation.”。

文章作者写道:“我们发现囊泡基底上的毛囊干祖细胞与滤泡上皮细胞完全不同,这些细胞会表达一种称为KROX20的转录因子。 实验表明这种转录因子的表达下调会导致头发的生长停滞,表达KROX20的细胞对你的一头黑发来说实在是不能或缺。”

研究人员发现皮肤细胞在特化成为发根的过程中, KROX20蛋白会表现出更多与神经细胞的相互联系,这些头发祖细胞会进一步在特化的过程中产生另一种极其重要的物质——干细胞因子(SCF)。

研究人员补充说:“SCF的表达对维持发祖细胞,黑素细胞分化,毛发色素沉积来说是至关重要的。”

当科学家在小鼠模型中删除头发祖细胞中的SCF基因时,实验小鼠的毛发会在短期内白化。当KROX20表达的细胞凋亡殆尽时,小鼠的毛也会随之掉光,再也长不出一根新毛。

如果KROX20蛋白和SCF的表达细胞之间存在联系,那他们之间也一定会与产生黑色素的细胞相互作用,共同促进着头发的生长与黑化。

“我们的研究结果揭示了调节毛发生长和色素沉着的内在因素,头发基质的祖细胞实际上决定着你的头上是否有毛。”文章的作者补充说。

目前,UT西南医学中心的研究人员正在将尝试弄清细胞中的KROX20和SCF编码基因是否会随着哺乳动物年龄的增长而停止正常工作,导致老年人中发现的白发和脱发,以及男性的遗传秃顶。

 

Part  2

免疫细胞(Treg)竟然会影响脱发

有人的地方,就会有脱发。每天,都会有少量头发从人的脑袋上掉落。一般而言,它们不会造成太大的困扰,甚至很少有人会意识到它的存在。然而由于年龄、激素、压力、疾病等因素,一些人的脱发现象趋于严重,造成发量的明显减少,甚至是“谢顶”。民间虽然有“聪明的脑袋不长毛”这样的调侃说法,但毕竟不是所有人都能坦然面对这一现象。

今日,来自加州大学旧金山分校(UC San Francisco)的研究团队带来了一项引人关注的研究。该校医学院的Michael Rosenblum教授发现,一类叫做调节性T细胞(Tregs)的免疫细胞能直接激活皮肤中的干细胞,促进健康的毛发生长。倘若这些T细胞失去了功能,毛囊就无法再生,造成秃顶这项研究今日在线发表在了生物学重量级学术刊物《细胞》上。

有意思的是,这个发现纯属意外之喜。虽说Rosenblum教授隶属于医学院的皮肤科,但他的主要研究方向是免疫学,在调节性T细胞的研究上有很深的造诣。在免疫系统中,这群特殊的T细胞往往扮演的是外交官的角色,并能告诉免疫系统哪些是朋友,哪些是敌人。因此,一旦这些细胞失去了正常的功能,人体就会对原本无害的物质(如花生酱或猫毛)产生过敏反应。在更糟糕的情况下,免疫系统还会掉转枪口,攻击人体自身的组织,造成自身免疫疾病。

大部分的调节性T细胞和其他免疫细胞一样,居住在人体的淋巴结内。但有少量的调节性T细胞会在身体的其他部位定居,在局部协助免疫调节。这正是Rosenblum教授感兴趣的课题。先前,他与其他同事一道,发现皮肤上的调节性T细胞会帮助刚出生的小鼠建立起对健康皮肤菌群的耐受,也会在这些小鼠迈入成年后,帮助皮肤伤口的愈合。

为了更好地了解调节性T细胞对小鼠皮肤的影响,Rosenblum教授与团队开发出了一种能暂时移除这些细胞的方法。在一项研究中,他们先剃去了小鼠表面的毛发,移除了皮肤上的这些调节性T细胞,然后开始评估小鼠皮肤的健康情况。

意外悄然而至。“我们很快发现,这些小鼠表面被剃掉的毛发,再也长不回来了,” Rosenblum教授回忆说:“这很有意思,所以我们决定进一步研究这个现象。”

首先,研究人员通过荧光标记,确认了皮肤中调节性T细胞的位置。他们发现,这些T细胞往往在毛囊周边富集,并且数量会在毛囊周期性的再生阶段猛增3倍!这似乎说明,调节性T细胞对于毛囊的再生起到了重要作用。

后续的研究证实了这个设想。研究人员们做了一项更为精细的实验,在一组小鼠的毛囊再生阶段移除了调节性T细胞,而在另一组小鼠的毛囊再生阶段早已启动后,再移除调节性T细胞。实验结果表明,前一组小鼠的毛发无法顺利生长,而后一组小鼠重新长出了毛发。因此,这些T细胞在毛囊再生中的关键作用得到了确认。

那么,这些调节性T细胞是怎么影响毛囊再生的呢?研究人员从皮肤中分离出了这些调节性T细胞,并对它们的基因表达水平进行了分析。研究发现,与皮肤引流淋巴结(SDLN)处的调节性T细胞相比,毛囊附近的这些T细胞中,编码Jag1蛋白的基因表达量有显著提高。Jag1是经典的Notch信号通路蛋白,参与了细胞与细胞之间的通讯。或许,正是这些T细胞分泌的Jag1蛋白告诉皮肤干细胞毛囊再生的合适时机。

与这个假设一致,当研究人员移除毛囊附近的调节性T细胞后,皮肤干细胞的Notch信号通路水平出现了显著下降。而当研究人员在微型小球的表面铺上一层Jag1蛋白,并放入小鼠皮肤中后,即便没有调节性T细胞,小鼠的毛囊也依旧能够再生。这证实了Jag1蛋白在毛囊再生中的功能。

“这就好像是皮肤干细胞与调节性T细胞共同演化过来的一样。调节性T细胞不仅保护这些干细胞免受炎症困扰,还参与了毛囊的再生工程。这些干细胞想要启动再生,就得完全依赖与调节性T细胞告诉它们启动的时机,” Rosenblum教授对这个发现大感惊奇:“以前我们一直以为免疫细胞只有抗感染的作用,而干细胞是自动修复损伤。但现在我们发现,干细胞和免疫细胞必须共同合作,才能促进再生环节。

研究人员们相信,这些发现有助于理解为何像“斑秃”这样的自身免疫疾病会破坏毛囊再生,导致脱发。在全球,受斑秃困扰的人群数量甚至要多于1型糖尿病,但科学家们一直对这种疾病知之甚少。如今,通过比对之前的数据,Rosenblum教授的团队发现与斑秃相关的基因,或多或少也和调节性T细胞有关。这有望在未来带来治疗脱发的新疗法,造福广大的脱发人群。

 

Part  3

曙光!干细胞预防脱发和促进毛发再生效果显著

脱发是一种常见的且令人困扰的问题,它是由包括基因、激素、外伤和医源性事件等一系列复杂的原因造成的。仅中国就约有1.6亿人有脱发的烦恼,目前针对脱发患者有几种治疗选择,如使用口服或者外用药物,或者进行手术治疗。然而,这些治疗方式具有局限性,药物治疗只能短暂的缓解症状,当病人停止用药后头发又会开始脱落。比如口服非那雄胺有性副作用并且会至畸,停止用药后,头发会加速脱落。采用自体的单个毛囊和毛囊单位移植是一种可靠的手术治疗方法,但是毛囊供体的数量是有限的,并且毛囊移植存活率低而费用高,并且会给病人带来极大的痛苦。因此,脱发急需一些新的治疗手段。大量研究发现,干细胞对毛发再生和预防脱发效果显著,这给脱发患者带来了曙光和希望。

脱发是一种炎性细胞因子介导疾病。脱发的发病机制与Th-1和NKG2D介导的信号传导密切相关。研究显示,毛囊是具有免疫豁免的部位,当毛囊的免疫豁免崩溃时,CD4和CD8T细胞和一些自然杀伤细胞聚集在毛球自身抗原周围并会导致脱发的形成。间充质干细胞具细胞有免疫调节和抗炎的作用,Ji和他的同事们将干细胞通过静脉注射到脱毛的大鼠身上,结果发现干细胞能抑制IFNG,CXCL9和CXCL10的产生和NKG2D+T细胞的渗透,可以有效预防脱发。

干细胞可分泌大量生长因子,如角质细胞生长因子、血管上皮细胞生长因子、血小板生长因子和肝细胞生长因子等。这些生长因子蛋白在促进毛发再生的过程中起着重要作用。韩国最新实验研究发现,干细胞条件培养基对治疗女性脱发疗效著。Shin将干细胞条件培养基微针注射到患者皮下,12周之后患者的毛发密度和厚度明显增加,并且没有任何毒副作用。Fukuoka和Suga给22名脱发患者皮下注射干细胞条件培养基,这些病人接受6个疗程的治疗,每个疗程持续3-5周,结果显示男女患者的头发都明显增多。

干细胞在预处理后促进毛发再生的能力大大加强。Vitamin C, PDGF, 低氧和UVB都可以刺激干细胞来加强其增值和促进毛发再生的潜能。Fukuoka将干细胞在低氧条件下培养,收集干细胞条件培养基,并添加半胱氨酸、辅酶Q10和维生素。每3-5周通过皮下注射4-6次预处理的干细胞条件培养基,接受治疗的12名女患者和13名男患者均感受到了头发的明显增多。

以上实验研究结果显示干细胞和其条件培养基可促进毛发再生和预防脱发。相对于毛囊移植来说,干细胞治疗脱发具有方便、安全、效果显著、治疗过程简单、病人接受度高的优势,这为脱发患者带来了一个可供选择的治疗方法。

 

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